Le diagnostic de SEP repose sur la description des signes et des symptômes par le patient (= anamnèse, cf. paragraphe suivant), sur l'examen clinique, ainsi que sur les résultats d'examens complémentaires techniques (résultats paracliniques) comme l'imagerie en résonance magnétique, les potentiels évoqués ou l'étude du liquide céphalo-rachidien. On pratique souvent ces examens car il est difficile de détecter une SEP dès le début de l'apparition des premières manifestations. La plupart des troubles de la SEP peuvent apparaître avec de nombreuses autres manifestations, comme par exemple des troubles de la circulation sanguine au niveau cérébral ou des hernies discales au niveau rachidien. En outre, certaines manifestations de la SEP comme les fourmillements dans une jambe, par exemple, ne peuvent être révélées objectivement par l'examen clinique.

Il n'existe actuellement aucun examen "spécifique" qui puisse prouver ou réfuter formellement la SEP. Ceci est également valable pour les résultats des IRM, des potentiels évoqués et du liquide céphalo-rachidien. La SEP se développe chez 60 à 80% des patients qui ont été atteints d'une inflammation du nerf optique (névrite optique) sans qu'on ait pu prédire lesquels seraient touchés et lesquels seraient épargnés.